Bilastyna z hialuronianem – przełom w leczeniu alergicznego zapalenia spojówek

Jakie są nowe możliwości terapii alergicznego zapalenia spojówek?

Alergiczne zapalenie spojówek to rozpowszechniona choroba oczu, dotykająca 6–30% populacji ogólnej, która może prowadzić do zaburzeń widzenia i znacznego obniżenia jakości życia pacjentów. Terapia tego złożonego i wieloczynnikowego schorzenia rozpoczyna się od unikania drażniących czynników środowiskowych i alergenów, jednak często samo unikanie alergenów wraz z metodami niefarmakologicznymi (jak zimne kompresy i sztuczne łzy) okazuje się niewystarczające w kontrolowaniu objawów. Standardowe opcje leczenia obejmują antyhistaminiki, stabilizatory komórek tucznych, leki o podwójnym działaniu, niesteroidowe leki przeciwzapalne, steroidy oraz niektóre terapie stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi.

Miejscowe podanie oczne jest najskuteczniejszą metodą leczenia alergicznego zapalenia spojówek, oferując szybszy początek działania w porównaniu do leków systemowych. Jednak pomimo swojej wygody, dostarczanie leków okulistycznych napotyka na znaczące przeszkody związane z różnymi barierami anatomicznymi i fizjologicznymi, co skutkuje utratą ponad 90% leku w miejscu aplikacji. Większość preparatów okulistycznych na rynku jest dostępna w postaci konwencjonalnych kropli do oczu, które stanowią nieinwazyjną i wygodną drogę miejscowego podawania leków. Jednakże jednym z głównych wyzwań związanych z konwencjonalnymi kroplami do oczu jest słaba biodostępność oczna, głównie z powodu drenażu nosowo-łzowego i ograniczonej przepuszczalności nabłonka rogówki.

Jedną ze strategii zwiększania miejscowej biodostępności ocznej jest włączenie biopolimerów lub naturalnie pochodzących makrocząsteczek. Substancje te zwiększają lepkość filmu łzowego i wykazują właściwości mukoadhezyjne, co pomaga przedłużyć retencję preparatu w miejscu aplikacji, poprawiając tym samym efekt terapeutyczny. Makrocząsteczki takie jak ksyloglukan, kwas hialuronowy (HA) i chitozan nie tylko zwiększają lepkość formulacji, ale również wchodzą w ścisłe interakcje z warstwą mucyny pokrywającą nabłonek rogówki i spojówki. Ta zdolność bioadhezji zwiększa czas kontaktu formulacji z powierzchnią oka, poprawiając biodostępność substancji czynnej. HA, znany również jako hialuronan lub hialuronian, jest często włączany do kropli do oczu, ponieważ zwiększa czas retencji przedrogówkowej dzięki swoim lepkim i mukoadhezyjnym właściwościom, prowadząc do zwiększenia biodostępności leku. Oprócz lepkosprężystości, silne właściwości wiązania wody HA zapewniają efekty smarujące i nawilżające, pomagając utrzymać odpowiedni poziom nawodnienia i zmniejszyć tarcie powierzchniowe.

Czy toksyczność konserwantów osłabia skuteczność leczenia okulistycznego?

Kluczowym aspektem leczenia alergicznego zapalenia spojówek jest kontrolowanie stanu zapalnego powierzchni oka, który może wynikać z uszkodzenia nabłonka i czynników środowiskowych. Schorzenie to często zmienia skład filmu łzowego i powoduje uszkodzenie nabłonka rogówki z powodu pocierania wywołanego świądem, co pogarsza stan zapalny i prowadzi do bólu. Dlatego leczenie powinno być ukierunkowane nie tylko na zapobieganie uwalnianiu mediatorów alergii i kontrolowanie alergicznej odpowiedzi zapalnej, ale także na ochronę powierzchni oka przed dalszymi uszkodzeniami i wspieranie procesu gojenia.

Leczenie alergicznego zapalenia spojówek kroplami do oczu powinno unikać wywoływania działań niepożądanych, które zakłócają homeostazę filmu łzowego lub wywołują nadmierny stan zapalny. Stosowanie przeciwalergicznych kropli do oczu o niskiej biodostępności ocznej, wymagających wysokich dawek lub częstego podawania w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego, może skutkować dużymi skumulowanymi dawkami, które mogą zwiększać ryzyko niepożądanych reakcji ocznych i zmniejszać przestrzeganie zaleceń przez pacjentów.

Konserwanty, powszechnie zawarte w prezentacjach wielodawkowych, są często odpowiedzialne za powikłania powierzchni oka. Chlorek benzalkoniowy (BAC), związek czwartorzędowej amoniowej, jest najczęściej stosowanym konserwantem w lekach okulistycznych ze względu na jego skuteczność przeciwko większości patogenów ocznych. Jednak wykazuje on toksyczne działanie na ludzki nabłonek rogówki, hamując funkcję mitochondrialną. Zakres negatywnego wpływu BAC zależy zarówno od częstotliwości stosowania, jak i stężenia konserwantu.

Czy bilastyna 0,6% z hialuronianem sodu rewolucjonizuje podejście do leczenia?

W ostatnim czasie opracowano nową wielodawkową bezkonserwantową kroplę do oczu bilastyny 0,6% (w/v) zawierającą hialuronian sodu do objawowego leczenia alergicznego zapalenia spojówek. Bilastyna jest nieuspokajającym i wysoce selektywnym antyhistaminikiem H1 o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie w leczeniu ogólnych objawów alergicznego nieżytu nosa i spojówek oraz pokrzywki u dorosłych i dzieci. Ta nowa formulacja oferuje kilka zalet w porównaniu z istniejącymi terapiami, w tym podawanie raz na dobę, co może zwiększyć przestrzeganie zaleceń lekarskich i prowadzić do lepszej kontroli objawów. Dodatkowo, okulistyczna formulacja bilastyny zawiera HA i jest dostępna jako bezkonserwantowy, wolny od fosforanów sterylny roztwór, co może zmniejszyć ryzyko zdarzeń niepożądanych i zmian powierzchni oka.

W przeprowadzonym badaniu porównano właściwości bioadhezyjne nowej bezkonserwantowej bilastyny 0,6% z hialuronianem sodu z głównymi dostępnymi na rynku kroplami do oczu zawierającymi chlorek benzalkoniowy (BAC) oraz bezkonserwantowymi kroplami wskazanymi w leczeniu alergicznego zapalenia spojówek. Celem było również porównanie ochronnych efektów in vitro tych formulacji przeciwko odwodnieniu oraz ich właściwości gojenia ran w ludzkich komórkach nabłonka ocznego.

W badaniu wykorzystano dziewięć formulacji przeciwalergicznych kropli do oczu, w tym nową bilastynę 0,6% z hialuronianem sodu, zarówno w postaci jednodawkowej, jak i wielodawkowej, z konserwantami lub bez. Badania prowadzono na liniach komórkowych ludzkiego nabłonka spojówkowego (HConEpiC) oraz rogówkowego (HCE-2 i HCEpC). Do oceny bioadhezji użyto modelu ex vivo rogówki bydlęcej, gdzie rogówki były umieszczane w kontakcie z badanymi formulacjami, a następnie mierzono pracę adhezji podczas ich rozdzielania.

Wyniki wykazały, że bilastyna 0,6% (EDF 3) wykazała najwyższą wartość bioadhezji (0,025 ± 0,001 mJ), podczas gdy azelastyna 0,05% (EDF 5) miała najniższą (0,00 ± 0,00 mJ). Statystycznie istotne różnice (p < 0,05) zaobserwowano dla EDF 2, EDF 4, EDF 5, EDF 7 i EDF 8 w porównaniu do EDF 3, podczas gdy EDF 1 i EDF 9 wykazały porównywalne wartości bioadhezji do EDF 3. Wyniki te sugerują tendencję do wyższej lepkości w formulacji EDF3, wskazując na potencjalne wydłużenie czasu retencji na powierzchni oka w porównaniu do innych formulacji. Biorąc pod uwagę, że formulacje zawierają podobne składniki pomocnicze, wyższe wartości bioadhezji bilastyny 0,6% można przypisać obecności HA, który jest zawarty tylko w tej formulacji i wykazano, że zwiększa trwałość i biodostępność formulacji okulistycznych.

Ochronny efekt przed odwodnieniem badano na ludzkich pierwotnych komórkach nabłonka spojówkowego (HConEpiC). Przy najwyższym rozcieńczeniu (6,25% v/v), EDF 3 wykazał najwyższe wartości żywotności komórek wśród wszystkich formulacji, znacznie przewyższając te dla EDF 1, EDF 2 i EDF 6. Przy stężeniu 3,13%, EDF 3 również wykazał znacznie większą poprawę żywotności komórek w porównaniu do innych formulacji. Przy niższych stężeniach (0,78%, 0,39% i 0,195%), wszystkie formulacje wykazały żywotność komórek porównywalną do kontroli negatywnej. Warto zauważyć, że przy stężeniu 1,56%, EDF 3 wykazał najwyższą żywotność komórek, znacznie większą (p < 0,05) niż w przypadku innych formulacji (EDF 4, EDF 5, EDF 7, EDF 8 i EDF 9), które wszystkie spadły znacznie poniżej wartości kontroli negatywnej (p < 0,05).

Zdolność do gojenia ran oceniano za pomocą testu zadrapania in vitro na komórkach HCE-2 i HCEpC. Formulacje były testowane przy rozcieńczeniach 3,13% i 0,78% v/v. Przy stężeniu 3,13%, EDF 1, EDF 2 i EDF 3 wykazały znaczną redukcję uszkodzonego obszaru komórek HCE-2, odpowiednio o prawie 100%, 75% i 60% po 72 godzinach, w porównaniu do czasu 0. Natomiast leczenie z użyciem EDF 4, EDF 5, EDF 6, EDF 8 i EDF 9 wykazało minimalną reepitelializację rany (poprawa o około 10-40%), która była niższa niż w kontroli negatywnej. Przy najwyższym rozcieńczeniu (0,78% v/v), EDF 4 wykazał najniższą zdolność zamykania ran (redukcja o 20% po 72 godzinach), nawet niższą niż kontrola negatywna. EDF 1, EDF 2 i EDF 3 wykazały znaczny wzrost ewolucji zamykania ran, osiągając prawie 100% po 72 godzinach, podobnie jak kontrola pozytywna dla reepitelializacji.

Aby potwierdzić wyniki uzyskane z komórkami HCE-2, przeprowadzono również test zadrapania na pierwotnych komórkach HCEpC, używając formulacji, które wykazały najwyższy ochronny efekt przeciwko odwodnieniu w komórkach spojówkowych HConEpiC i najwyższą zdolność reepitelializacji w komórkach HCE-2 (EDF 1, EDF 2 i EDF 3). Dodatkowo, włączono EDF 6, który wykazał najniższą aktywność reepitelializacji przy 3,13% v/v w komórkach HCE-2, dla porównania. EDF 1 i EDF 2 wykazały podobne wyniki w komórkach HCEpC, chociaż ich aktywność reepitelializacji nieznacznie spadła przy obu rozcieńczeniach (3,13% i 0,78% v/v) w porównaniu do aktywności obserwowanej w komórkach HCE-2. EDF 3 również wykazał wysoką zdolność zamykania ran, zmniejszając obszar rany o 85-90% przy obu rozcieńczeniach. Natomiast EDF 6 wykazał najniższą aktywność reepitelializacji, zmniejszając uszkodzony obszar odpowiednio o 20% i 70% przy 3,13% i 0,78% v/v.

Czy wyniki badań wspierają stosowanie bezkonserwantowych kropli z bilastyną w praktyce klinicznej?

Wyniki badania wskazują, że nowa bezkonserwantowa formulacja bilastyny 0,6% zawierająca hialuronian sodu wykazała lepsze właściwości bioadhezyjne w porównaniu do innych badanych przeciwalergicznych kropli do oczu. Chociaż nie wszystkie różnice osiągnęły istotność statystyczną, ten trend w wydajności można prawdopodobnie przypisać obecności HA w formulacji. Ponadto, EDF 3 oferował wysoce ochronne efekty przeciwko odwodnieniu i stymulował reepitelializację komórek rogówki po zadrapaniu, wykazując godne uwagi właściwości gojenia ran.

Wszystkie krople przeciwalergiczne zawierające BAC (EDF 4 do EDF 9) wykazały cytotoksyczność wobec komórek spojówki, co sugeruje, że BAC odgrywa kluczową rolę w tych efektach. Wcześniejsze badania konsekwentnie wykazywały, że ekspozycja na BAC ma bezpośredni szkodliwy wpływ na powierzchnię oka i może potencjalnie zwiększać toksyczność innych leków i substancji pomocniczych w tej samej formulacji. Wyniki testu gojenia ran również wykazały, że środki konserwujące BAC znacznie opóźniały gojenie ran rogówki w porównaniu do formulacji bez konserwantów.

Obserwowana zależna od dawki poprawa ochronnego efektu EDF 3 przed odwodnieniem sugeruje, że jego aktywny składnik farmaceutyczny nie wywołuje toksycznych efektów. Warto zauważyć, że wśród wszystkich testowanych produktów, EDF 3 jest jedyną kroplą do oczu zawierającą hialuronian sodu, związek tradycyjnie używany w miejscowych formulacjach okulistycznych ze względu na jego właściwości lepkosprężyste, profil bezpieczeństwa i korzyści fizjologiczne. Wyniki badania potwierdzają lepszą zdolność nawilżania przeciwalergicznej formulacji EDF 3 zawierającej hialuronian sodu, która przewyższa ochronne efekty nawilżania wszystkich innych testowanych formulacji.

Główne różnice w składzie chemicznym trzech przeciwalergicznych kropli do oczu (EDF 1, EDF 2 i EDF 3), które wykazały najlepsze wyniki w badaniach gojenia ran, to poza substancją czynną, substancje pomocnicze: glicerol (w EDF 1 i EDF 3); alkohol poliwinylowy, hydroksypropylometyloceluloza i sorbitol (w EDF 2); oraz metyloceluloza i HA (w EDF 3). Liczne badania wskazują, że hialuronian sodu odgrywa ważną rolę w hamowaniu stanu zapalnego, promowaniu migracji i proliferacji komórek nabłonka rogówki, tym samym wzmacniając gojenie ran. Glicerol i metyloceluloza również wspomagają gojenie ran nabłonka rogówki, chociaż wykazano, że hialuronian sodu przyspiesza gojenie skuteczniej niż hydroksypropylometyloceluloza.

Porównując formulacje zawierające ten sam składnik aktywny, ale różniące się obecnością konserwantu BAC (np. EDF 1 i EDF 9 zawierające ketotifen 0,025%, czy EDF 2 i EDF 5 zawierające azelastynę 0,05%), zaobserwowano znaczne różnice w zdolności zamykania ran. Formulacje bez BAC promowały gojenie przy wszystkich rozcieńczeniach, podczas gdy formulacje zawierające BAC wykazywały minimalną aktywność, tylko przy najbardziej rozcieńczonym stężeniu. Wyniki te potwierdzają pogląd, że toksyczność BAC utrudnia gojenie ran nabłonka rogówki, co jest zgodne z badaniami pokazującymi, że formulacje bez konserwantów lub z łagodnymi konserwantami poprawiają gojenie rogówki ex vivo.

Chociaż ekstrapolacja wyników in vitro do kontekstów in vivo może być trudna, wyniki tego badania są zgodne z wcześniej zgłaszanymi dowodami, szczególnie dotyczącymi efektów nawilżania i reepitelializacji HA. W szczególności, w zwierzęcym modelu zespołu suchego oka, kwas hialuronowy o wysokiej masie cząsteczkowej (HMWHA) wykazał lepszą ochronę niż kwas hialuronowy o niskiej masie cząsteczkowej (LMWHA) i krople do oczu z diquafosolem sodowym (DQ). Podkreśla to większą skuteczność HMWHA w promowaniu stabilności filmu łzowego i gojenia nabłonka, co jest zgodne z wynikami obserwowanymi dla EDF3 w omawianym badaniu.

Wyniki silnie wspierają stosowanie bezkonserwantowych kropli do oczu z bilastyną 0,6% zawierających hialuronian sodu w leczeniu pacjentów z alergicznym zapaleniem spojówek. Oprócz efektu przeciwhistaminowego, długotrwałe stosowanie bilastyny 0,6% jest mało prawdopodobne, aby spowodować uszkodzenie powierzchni oka i może faktycznie pomóc poprawić stan powierzchni oka, często zagrożony przez samą chorobę. Dodatkowo, dawkowanie raz dziennie może zwiększyć przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, prowadząc do lepszej kontroli objawów alergicznego zapalenia spojówek.

Podsumowanie

Nowa bezkonserwantowa formulacja bilastyny 0,6% z hialuronianem sodu stanowi znaczący postęp w leczeniu alergicznego zapalenia spojówek. Badania wykazały, że preparat posiada najwyższe właściwości bioadhezyjne spośród testowanych kropli przeciwalergicznych, zapewniając dłuższy czas retencji na powierzchni oka. Formulacja wykazuje także najlepsze właściwości ochronne przed odwodnieniem komórek oraz znacząco wspomaga gojenie ran rogówki. Brak konserwantów, szczególnie chlorku benzalkoniowego (BAC), eliminuje ryzyko toksycznego wpływu na powierzchnię oka, co jest istotnym problemem w przypadku standardowych kropli. Obecność hialuronianu sodu dodatkowo wspomaga nawilżenie i gojenie tkanek oka. Dawkowanie raz dziennie może zwiększyć przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, prowadząc do lepszej kontroli objawów. Wyniki badań jednoznacznie wskazują na przewagę tej formulacji nad konwencjonalnymi kroplami przeciwalergicznymi, szczególnie tymi zawierającymi konserwanty.

Bibliografia

Arana Eider, Gonzalo Ana, Andollo Noelia, Pérez-Garrastachu Miguel, Otero-Espinar Francisco, Díaz-Tomé Victoria, Goñi-de-Cerio Felipe, Gómez-Fernández Paloma, Hernández Gonzalo and Suárez-Cortés Tatiana. The new bilastine eye drop formulation protects against conjunctival dehydration and promotes corneal wound healing in a comparative in vitro study. Scientific Reports 2025, 15(1), 135-140. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-91743-0.